پ.ش.291

كارشناسي ارشد

شيمي

پيام نور شيراز

1397-98

1398/04/16

ص.139

سارا فخرايي

حبيب الله موسوي

كتابنامه:ص.138-133

مولتيپل اسكلروزيس يا بيماري ام اس شايعترين بيماري خود ايمني التهابي در سيستم عصبي مركزي (CNS) ميباشد كه امروزه تا حدودي قابل كنترل است، اما تاكنون هيچ درمان قطعي براي آن شناخته نشده است. در بيماريهاي خود ايمني مثل ام اس، تخريب پروتئينهاي ميلين منجر به بيثباتي غلاف ميلين ميشود. پروتئازها در تخريب پروتئين ميلين دخالت دارند و مطالعات اخير نشان داده است كه افزايش فعاليت يك آنزيم پروتئيني خنثي و حساس به كلسيم، با نام كلپين در پيشرفت ام اس موثر است. مهاركنندههاي آنزيم كلپين موجب كاهش سلولهاي التهابي در بافتهاي CNS ميشود. در اين پاياننامه برهمكنش دو ليگاند بازدارنده شامل 3SU و تريفلونوميد (A26) بر آنزيم كلپين مورد بررسي قرار گرفت. اگرچه، هر دو ليگاند بهصورت مهاركننده بيماري ام اس شناخته شدهاند، ولي مكانيزم دقيقي كه تريفلونوميد بر بازدارندگي ام اس اعمال ميكند شناخته نشده است. در اين تحقيق، برهمكنش اين دو ليگاند با آنزيم كلپين مورد بررسي و مقايسه قرار گرفت. جهت تعيين جايگاه A26 در ام-كلپين از روش داكينگ مولكولي و نرمافزار AutoDock4.2 استفاده گرديد. سپس محاسبات ديناميك مولكولي با استفاده از نرمافزار GROMACS5.1 و ميدان نيروي GROMOS96 43a1 در مدت زمان ns100 براي به تعادلرساني سيستمهاي ام-كلپين-A26 و ام-كلپين-3SU صورت گرفت. در مرحله بعد ساير پارامترها از جمله RMSF، RMSD، شعاع چرخش، سطح قابل دسترس حلال، ساختار دوم پروتئين مورد محاسبه و تجزيه و تحليل قرار گرفت. همچنين، آناليز پيوند هيدروژني با دو روش ديناميك مولكولي و سپس مكانيك كوانتومي با استفاده از نرمافزار Gaussian09 در سطح محاسباتي نظري HF/6-31G* انجام شد. تابع موج به دست آمده توسط تئوري اتمها در مولكولها (AIM) با استفاده از برنامه AIMAll (Version 10.05.04) مورد تجزيه و تحليل قرار گرفت. نتايج آناليز پيوندهاي هيدروژني به روش ديناميك مولكولي نشان ميدهد كه اسيد آمينه LYZ 172 و بعد از آن ARG 130 پيوند را با A26 دارند و ليگاند 3SU تمايل كمتري براي تشكيل پيوند با ام-كلپين دارد. از طرفي، نتايج مكانيك كوانتومي براي كمپلكس ام-كلپين-A26، سه پيوند هيدروژني بسيار قوي با خاصيت جزئي واندروالسي-جزئي كووالانسي و يك پيوند هيدروژني قوي با خاصيت كاملا الكتروستاتيك را پيشبيني ميكند. روش ديناميك مولكولي نيز قابليت پيشبيني اين چهار پيوند قوي را براي كمپلكس ام-كلپين-A26 دارد در حاليكه در پيشبيني پيوندهاي نسبتا ضعيفتر با ماهيت الكتروستاتيك، نتايج دو روش با يكديگر متفاوت ميباشد. نهايتا، نتايج هر دو روش محاسباتي، تأثير بيشتر ليگاند A26 نسبت به 3SU را بر بازدارندگي آنزيم تاييد ميكند.

64566